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Micronutrienti multipli utilizzati nella perfusione di espianti di fegato umano

Invaso da epatocarcinoma ( HCC) – riduce la proliferazione delle cellule tumorali inibendo lo stress ossidativo
Torricelli Piera1, Antonelli Francesco2, Ferorelli Pasquale2, De Martino Angelo2, Shevchenko Anna3, Siciliano Alberto2 and Beninati Simone2.

1 Department SPES, University of Molise, Campobasso, Italy,
2 University of Tor Vergata, Department of Biology, Rome Italy,
3 People’s Friendship University of Russia, Moscow, Russia.

Email adress:
beninati@bio.uniroma2.it (Beninati S)

To cite this article:
Torricelli P, Antonelli F, Ferorelli P, De Martino A, Shevchenko A, and Beninati S., Perfusion with multiple micronutrients supplement of explants of HCC-invaded human liver reduces proliferation of cancer cells by Inhibition of oxidative stress..

Cancer Research Journal August 4, 2016; Research Journal. Vol. 4, No. 5, 2016, pp. 69-72. doi: 10.11648/j.crj.20160405.11
Received: August 4, 2016; Accepted: August 26, 2016; Published: September 21, 2016

PUBBLICAZIONE CITOZEATEC: CARCINOMA MAMMARIO

Citozeatec ha richiesto all’Università di Tor Vergata una ricerca ad ampio spettro sulle potenzialità dei prodotti, in particolare del Citozym.
Le sperimentazioni preliminari hanno già evidenzato interessanti risultati. Questa sezione del sito ospita tutto ciò che la ricerca andrà evidenziando riguardo agli integratori biodinamici.

Ricordiamo che le posologie NON vanno intese come terapie sostitutive ma come integrazione a terapie già in uso.

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA TOR VERGATA
DIPARTIMENTO DI BIOLOGIA
Laboratorio di Citologia, Istologia & Oncologia Sperimentale

 Link Pub Med https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32034492

3^ Relazione del progetto:

Ricerca della potenziale azione del “Texidrofolico” sulla regressione del
tumore polmonare e valutazione sulla qualità della vita del paziente.

Introduzione:
Il Pemetrexed (LY231514, Alimta; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN) è un nuovo antifolato che viene metabolizzato a livello intracellulare in una forma di pentaglutammato. Viene utilizzato per il trattamento di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile in combinazione con cis-platino e anche per il trattamento in monoterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), localmente avanzato o metastatico dopo chemioterapia. Il Pemetrexed inibisce tre enzimi (timidilato sintasi, diidrofolato reduttasi e glicinamide ribonucleotide transferasi) coinvolti nel metabolismo dei folati e nella sintesi del DNA. La citotossicità del Pemetrexed è causata dall’inibizione di entrambe le vie pirimidinica e purinica. La dose massima tollerata, stabilita negli studi di Fase I del Pemetrexed era di 600 mg / m2 ogni 3 settimane. Questa dose è stata da noi ridotta a 500 mg / m2 ogni 3 settimane negli studi di Fase II effettuati, in particolare se usato in associazione con gli integratori oggetto di questo studio. Il razionale della sperimentazione da noi effettuata, nasce dalla pubblicazione che ha dimostrato che l’integrazione con acido folico e vitamine del gruppo B rappresenta un requisito di base per ridurre la tossicità della terapia a base di Pemetrexed . Tale dato è stato confermato dall’analisi dei dati ottenuti dagli studi multipli sulla tossicità di questo farmaco. In conclusione diverse osservazioni hanno suggerito che l’integrazione con “food-supplements”, può ridurre la tossicità e migliorare la risposta durante la chemioterapia (Scagliotti et al , 2003). Il Pemetrexed monocomponente è stato da noi saggiato in questo progetto, che ha arruolato 60 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule di fase II (NSCLC), sottoposti a chemioterapia, senza e con supplementazione di Texidrofolico, in accordo con il protocollo suggerito dalla casa produttrice.

Il carcinoma a grandi cellule è meno frequente e può crescere e diffondersi rapidamente in diverse parti del polmone.

Il Texidrofolico (Citozeatec, Italia) è un integratore alimentare che ha mostrato in studi precedenti una spiccata attività antiproliferativa. L’incorporazione dei suoi componenti nella cellula determina variazione dell’attività mitocondriale incidendo sull’attività della catena respiratoria (Progetto:”Effetti dei componenti del Citozym sulla crescita cellulare normale e neoplastica” studio metabolico in progresso).
Il “NSCLC” comprende:

1. il carcinoma spino cellulare o a cellule squamose, con prognosi migliore, si forma dall’epitelio che riveste i bronchi di medio e grande dimensioni.
2. L’adenocarcinoma si localizza, a livello dei bronchi di calibro minore. È il tumore polmonare più frequente, tra chi non ha mai fumato e probabilmente deriva da cicatrici da infezioni tubercolari o pleuriti.
3. Il carcinoma a grandi cellule è meno frequente e può crescere e diffondersi rapidamente in diverse parti del polmone.

Premessa:
Gli studi svolti durante la Fase II sono generalmente studi esploratori che cercano di scoprire se il farmaco tratta la malattia o il disturbo associato al trattamento terapeutico. L’obiettivo dell’attuale studio di fase II è quello di determinare l’attività antitumorale della combinazione Pemetrexed- Texidrofolico, in un regime ambulatoriale esente da cis-platino, in pazienti soggetti a precedente chemioterapia con NSCLC localmente avanzato o metastatico. Gli endpoint preliminari sono focalizzati sulla valutazione della tossicità del trattamento, della sopravvivenza generale e libera da progressione e in particolare l’impatto sui sintomi e sulla qualità della vita del paziente. La presente relazione è focalizzata sulla determinazione della qualità della vita dei pazienti esaminati secondo il protocollo citato. Questo studio è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki e il protocollo è stato approvato da ciascun comitato di revisione istituzionale locale e dal comitato di revisione etica locale.

Risultati e Metodi:
Tutti i pazienti che hanno ricevuto una dose di solo Pemetrexed (controllo) e una miscela di Pemetrexed-Texidrofolico sono stati valutati per la tossicità e per la potenziale variazione dei sintomi tipici (anoressia, debolezza, tosse, dispnea, emottisi, dolore). Una valutazione clinica e di laboratorio è stata eseguita settimanalmente e le tossicità sono state classificate in base ai criteri di tossicità comuni. Simultaneamente, entro 3 settimane prima del ciclo iniziale, le misurazioni del tumore sono state eseguite mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica. Lo stesso metodo di misurazione è stato eseguito prima di ogni altro ciclo di terapia. La conferma della risposta è stata eseguita 2-3 settimane dopo la prima evidenza di risposta. I pazienti erano valutabili per la risposta se avevano un esame di riferimento e almeno un esame di follow-up e avevano ricevuto almeno un ciclo di trattamento. I risultati di questa indagine, sulla potenziale attività antitumorale, saranno oggetto di una successiva relazione.
Prima di ogni ciclo, i sintomi e i dati sulla qualità della vita sono stati raccolti con la scala del cancro del polmone (LCSS), come riportato da Hollen et al. (1994). I cambiamenti clinicamente significativi sono stati definiti come variazioni rispetto al basale, che sono state mantenute per almeno due cicli (Figura 1 e 2). In questo caso i pazienti sono stati considerati sintomatici cioè responsivi. I sintomi sono stati classificati come migliorati, peggiorati o stabili, in base al modello di cambiamento; i sintomi per i pazienti senza una valutazione di conferma sono stati classificati come sconosciuti.

Attività antitumorale:
l’attività antitumorale del solo Pemetrexed o in combinazione con il protocollo con alla base il Texidrofolico è in corso di studio. I pazienti attualmente sono sottoposti ad esami clinici che compendiano anche la risonanza magnetica ed eventualmente la tomografia computerizzata. Dai dati presentati negli istogrammi di figura 1 e 2, si può presumere che i miglioramenti della qualità della vita possano incidere anche sullo sviluppo del tumore. Al fine di poter dimostrare tale evenienza i pazienti trattati con la terapia combinata Pemetrexed-Texidrofolico, secondo il protocollo sperimentale utilizzato, saranno osservati per almeno 60 giorni e i dati ottenuti confrontati con i controlli.

Figura 1. Dati sulla qualità della vita di pazienti portatori di NSCLC a diversi stadi trattati esclusivamente con la terapia Pemetrexed per 60 giorni. Evidenti gli elementi che rendono peggiore la qualità della vita, in particolare l’emottisi (60% dei pazienti), la debolezza (60% dei pazienti) e la dispnea (50% dei pazienti).

Pemetrexed-Texidrofolico della soc.Citozeatec
Figura 2. Dati sulla qualità della vita di pazienti portatori di NSCLC a diversi stadi trattati con la terapia combinata Pemetrexed-Texidrofolico per 60 giorni . Si notano miglioramenti della qualità della vita (colonne blu), in particolare l’emottisi divenuta stabile (90% dei pazienti-colonne rosse), la debolezza, il dolore e la dispnea ridotte del 20%. I miglioramenti sono evidenti rispetto alla sola chemioterapia (riduzione delle colonne gialle).

Tabella I: valutazione della qualità della vita secondo la scala del cancro del polmone (LCSS), proposta da Hollen et al. (1994). 60 pazienti divisi in due gruppi di 30 soggetti ognuno, trattati per 60 giorni con solo Pemetrexed o con questo in combinazione con Texidrofolico in accordo con il protocollo fornito dalla casa produttrice Citozeatec (vedi allegato). 1.Anoressia; 2.Debolezza; 3.Tosse; 4.Dispnea; 5. Emottisi; 6. Dolore.

Discussione:
Poiché la maggior parte degli agenti antitumorali ha una stretta finestra terapeutica, l’ottimizzazione della possibilità che un trattamento abbia esito positivo senza causare indebiti danni al paziente è di fondamentale importanza. Le informazioni accurate sul nuovo farmaco e sul paziente diventano critiche. Interruzione dello sviluppo di un nuovo farmaco o limitazione della sua efficacia o ampio uso si verifica quando si nota o tossicità grave o mancanza di efficacia. Non è insolito che, quando un nuovo agente mostra tossicità con un’attività antitumorale limitata, si faccia poco sforzo per cercare costantemente modi per aggirare la tossicità con la possibilità di migliorare l’efficacia. La tossicità o la mancanza di efficacia potrebbero essere correlate al profilo clinico, demografico o genetico individuale di un paziente. Idealmente, l’obiettivo è ideare una strategia di dosaggio semplice e ottimale per un nuovo agente che incorpori ciò che è noto sul suo meccanismo d’azione e sulle caratteristiche del paziente. Questo paradigma è l’oggetto del presente studio. Discutiamo di come, dopo l’insorgenza di gravi problemi di sicurezza, siano stati identificati fattori predittivi di grave tossicità associati a Pemetrexed e come questi fattori abbiano portato alla formulazione di un intervento clinico per modulare la tossicità di questo agente antifolato / antitumorale migliorandone l’efficacia. I risultati di questo intervento clinico prospettico saranno oggetto di una sperimentazione successiva.

Gli antifolati rappresentano una delle classi più studiate di agenti antineoplastici, con aminopterina che inizialmente dimostrava attività clinica più di 70 anni fa (Farber et al. 1948). La conseguente inibizione del metabolismo dei folati intracellulari porta all’inibizione della crescita cellulare. Il metotrexato è stato sviluppato poco dopo e, oggi, è un componente standard di regimi chemioterapici efficaci per tumori maligni come linfoma, carcinoma mammario e tumore della testa e del collo. L’attività citotossica e la successiva efficacia degli antifolati possono essere associate a una sostanziale tossicità per alcuni pazienti. Gli antifolati, come classe, sono stati associati a una mielosoppressione grave sporadica con tossicità gastrointestinale. Sebbene non frequente, una combinazione di tali tossicità può comportare un alto rischio di mortalità. L’incapacità di controllare queste tossicità ha portato alla sospensione dello sviluppo clinico di alcuni antifolati, come CB3717, e ha complicato lo sviluppo clinico di altri, come il lometrexol e il raltitrexed. La capacità di predire quei pazienti che sono a maggior rischio di sviluppare gravi tossicità e la riduzione della stessa, rappresenterebbe un importante vantaggio nell’uso di questi agenti antitumorali.

Diverse pubblicazioni scientifiche riportano che il trattamento clinico di pazienti portatori di NSCLC con Pemetrexed integrato con acido folico e vitamina del gruppo B riduce notevolmente le tossicità associate alla chemioterapia (Scagliotti et al , 2003). I componenti del Texidrofolico compendiano l’acido folico e la vitamina B5 e B9, quindi l’uso di questo integratore alimentare come supplemento nel trattamento chemioterapico del NSCLC, potrebbe ridurre la tossicità del trattamento migliorando la qualità della vita dei pazienti. I dati sperimentali che presentiamo hanno appunto dimostrato questa ipotesi di lavoro. In particolare alcuni sintomi classici della chemioterapia sono stati ridotti drasticamente, come si evince dalla Tabella I. Il dato positivo è rappresentato dal miglioramento di circa il 20% dei sintomi Dispnea e Tosse nei pazienti trattati con terapia combinata (Tabella I A). E’ noto che l’emottìsi è l’emissione di sangue dalle vie respiratorie, solitamente attraverso un colpo di tosse.

Il dato interessante ottenuto con la terapia combinata Pemetrexed-Texidrofolico per 60 giorni, ha stabilizzato l’emottìsi nel 62% dei pazienti osservati (vedi tabella I B), migliorando del 60% la qualità della vita (vedi tabella I, C). In conclusione, abbiamo osservato una riduzione di circa il 20% dei pazienti con qualità della vita peggiorata per tutti i sintomi esaminati, con un picco del 60% per l’emottìsi (Tabella I, C).

E’ stata pubblicata sulla rivista Science – Cancer Research Journal la ricerca sul ruolo fondamentale degli integratori sequenziati da enzimi in pazienti oncologici affetti da carcinoma prostatico.
Correlazioni tra la somministrazione di integratori alimentari con spiccate proprietà antiossidanti e parametri clinici nei pazienti con carcinoma della prostata.

Ricerche Scientifiche:

L’epatite C è una malattia infettiva causata dall’ Hepatitis C virus (HCV), che colpisce in primo luogo il fegato.
L’infezione è spesso asintomatica, ma la sua cronicizzazione può condurre alla cicatrizzazione del fegato ed infine, alla cirrosi epatica che risulta generalmente evidente dopo molti anni. In alcuni casi, la cirrosi epatica può condurre ad altre patologie. L’HCV è trasmesso principalmente per contatto diretto con il sangue infetto, spesso dovuto all’uso di droghe per via endovenosa, a presidi medici non sterilizzati e trasfusione di sangue. Si stima che circa 130-170 milioni di persone al mondo siano infettate dal virus dell’epatite C. Il virus persiste nel fegato di circa l’85% delle persone infette. Questa infezione persistente può essere trattata con farmaci quali l’interferone α e la ribavirina che rappresentano la terapia di riferimento. Complessivamente il 50-80% dei pazienti trattati guarisce, mentre coloro che sviluppano cirrosi o cancro possono necessitare di un trapianto di fegato. Al 2014 nessun vaccino efficace contro l’epatite C è ancora disponibile.

Gruppi di Trattamento

Gruppo A (12 pazienti): placebo, somministrazione di una soluzione di saccarosio (10g/100 ml in acqua) secondo protocollo sperimentale 1).
Gruppo B (12 pazienti): trattamento per via orale secondo protocollo (Citexivir 25%)
Gruppo C (12 pazienti): trattamento per via orale secondo protocollo (Citexivir 50%)

Risultati
Tutti e 18 pazienti hanno completato lo studio senza alcuna violazione del protocollo sperimentale. Tutti i pazienti trattati erano infettati da HCV genotipo 1. Tutti e 36 pazienti risultavano sotto terapia farmacologica. 10 pazienti utilizzavano la terapia con interferone α e ribavirina, 20 pazienti erano trattati con boceprevir (Victrelis) e 6 pazienti con interferone α, ribavirina e telaprevir (Incivo). I dati presenti in tabella 1 mostrano Riduzione percentuale dei valori enzimatici e della viremia in pazienti affetti da epatite da HCV. I valori rappresentano la media percentuale di riduzione rispetto al controllo (gruppo A).

Conclusioni dello Studio
Dai dati sperimentali ottenuti si evince che il trattamento per via orale con Citexivir, di pazienti affetti da infezione di HCV genotipo 1, influenza marcatamente i valori di tre attività enzimatiche marker di sofferenza epatica. Inoltre viene dimostrata la bassa attendibilità della ricerca dell’anti-C100-3, come riportato da diversi autori. La presente ricerca non ha la pretesa di suggerire il trattamento riportato come terapia per la cura dell’infezione da HCV, ma i dati ottenuti potrebbero tendere verso la possibilità di somministrazione di un integratore alimentare come il Citexivir a supporto della terapia farmacologica ufficiale.

Pubblicazioni Scientifiche su Riviste Internazionali: